Остеоартритис – савремена дијагностика и терапија
Аутор: Проф. др Сандра Живановић, реуматолог
Остеоартритис је болест локомоторног систем која припада групи најчешћих реуматичних болести - дегенеративних обољења зглобова. Практично никада не доводи до смрти пацијента, али је због свог прогресивног карактера узрок интензивних тегоба (болова, ограничења кретања) великог броја људи које ремете обављање свакодневних активности, па чак и самозбрињавање. Типично захвата зглобове шака (Хеберденови и Бушарови чворићи), носеће зглобове доњих екстремитета (колена, кукове, скочне зглобове) и кичмени стуб (дискартроза и спондилоза).
Остеоартритис је споропрогресивна болест, што значи да се симптоми развијају постепено годинама. Основни патолошки процес се дешава у хрскавици зглоба у којој на почетку болести долази до фокалне детериорације и абразије. После тога, испод површине кости настаје склероза и цистичне формације, а на зглобној површини се формирају остеофити. Задебљање зглобне капсуле и хронични синовитис се обично јављају касније, па је зато у употреби раније чешће коришћен назив остеоартроза. Али, обзиром на чињеницу да је ово епизодно, инфламаторно обољење синовијалних зглобова, остеоартритис је ипак прикладнији назив.
Епидемиологија остеоартритиса
Са продужењем животног века, у популацији старијих људи, преваленца остеоартритиса је све већа. Епидемиолошка истраживања су показала да се у високо развијеним земљама света у 50% особа старијих од 40 година на зглобовима могу доказати артротске промене, али су у том добу претежно клинички без симптома.
Више од 80% људи старијих од 56 година има радиографске знаке остеоартритиса. У старосној доби од 65 година преваленца жена је већа и износи 68%, док је код мушкараца 58%.
Етиологија остеоартритиса
Остеоартритис је мултифакторијална болест која обухвата пре свега системске факторе: године, пол, хормоне, генетске и факторе исхране. Поред ових, узроци могу бити и секундарни, као што је раније оштећење унутрашњости зглоба, слабост носећих мишића, ослабљеност лигамената или варус или валгус деформације. Такође до обољења могу да доведу и спољашњи фактори који делују на зглоб, као што су: специфичне активности, претерана, неправилна или недовољна физичка активност и гојазност.
Узроци биолошког старења зглобне хрскавице се стално испитују. Теоријски се ради о лошем квалитету хрскавице и понављаним механичким повредама (траумама). Као узроци лошег квалитета хрскавице се помињу ендокрини разлози (дисфункција оваријума, поремећаји у финкцији хипофизе, штитасте и параштитасте жлезде), наследна компонента и оштећења у прокрвљености (васкуларизацији) зглоба.
Питање наследности је давно уочено, али још увек није детаљно испитано. Сматра се да се ради о мање вредном колагену који је последица промена у самој аминокиселинској структури. Деликатне промене у структури колагена тип ИИ (измена редоследа аминокиселина у α-1 ланцу троструког хеликса), генетски предодређене, мењају биомеханичка својства - умањују чврстину колагена тако да у зглобним хрскавицама које садрже овај мање вредни колаген при деловању егзогених стимулуса долази до раног дистрофијског процеса. У више женских сродника у истој породици долази до појаве полиартикулне артрозе, а маркер ове генетске предиспозиције је А2Б8 антиген у ХЛА хаплотипу.
Патеогенеза остеоартритиса
Артрозе се дефинишу као оштећења и губитак зглобне хрскавице, уз пролиферацију окрајака кости на рубовима зглоба, без запаљења синовије, или је то запаљење слабо и секундарно. Према томе, патогенеза остеоартрозе не укључује само хрскавицу, већ и кост и синовију.
Микроскопске промене у остеоартритичној хрскавици
Процес прогресивног губитка зглобне хрскавице се може из дидактичких разлога поделити у три фазе: фазу оштећења матрикса, одговор хондроцита на лезију матрикса и фазу умањеног одговора хондроцита.
1. Фаза оштећења матрикса
Прве промене матрикса (фибрилација и/или хондромалација) хондроцити детектују као промену осмоларности, електричног набоја или као стрес на ћелијску мембрану пренешен путем макромолекула матрикса.
Када хондроцити открију ткивну лезију ослобађају медијаторе који стимулишу ткивни одговор, као што је азотни моноксид. Покреће се производња проинфламацијских цитокина - фактор некрозе тумора алфа (ТНФα) и интерлеукин 1 (ИЛ-1), који индукују активност протеолитичких ензима, металопротеиназа (ензими стромелизин и колагеназа), а они даље разграђују макромолекуле матрикса. Настаје ензимска деградација колагена ИX и XИ који имају улогу у у стабилизацији мреже доминантог колагена тип ИИ, одржавајући везу колагене мреже и протеогликана. На тај начин се дестабилизује тип ИИ колагена мрежа.
Кидање колагене мреже дозвољава експанзију агрекана и повећање садржаја воде, што означава улазак у иреверзибилну фазу промена. Синтеза ненормалних компоненти матрикса је вид хондробластне трансформације метаболизма хондроцита. Доминантни колаген постаје колаген тип И. Колагене фибриле су тање, поремећен је процес фибрилогенезе колагена, смањена је способност агрегације протеогликана у супрамолекулски агрекан, поремећен је однос кератин и хондроитин сулфата на штету хондроитин сулфата.
Олигомерни протеин матрикса хрскавице - COMP (Цартилаге Олигомериц Матриx Протеин) је неколагени протеин матрикса артикуларне хрскавице. Овај протеин улази у састав колагена тип ИИ, стимулише и регулише фибрилогенезу и стабилизује колагену мрежу у хрскавичавом ткиву. Први се ослобађа при кидању колагене мреже што резултира детериоризацијом хрскавице.
Код особа са здравом хрскавицом ниво хуманог гликопротеина хрскавице (YKL-40) је низак, док у условима инфламације или ремоделовања екстрацелуларног матрикса постоји значајан пораст нивоа овог гликопротеина у серуму.
2. Одговор хондроцита на лезију матрикса
Процесима ензимске деградације такође се уклањају и рашчишћавају оштећене компоненте матрикса и из хондроцита се ослобађају цитокини, фактори раста: трансформишући фактор раста (ТГФβ) и инсулину сличан фактор раста 1 (ИГФ1) који антагонишу ефекте проинфламаторних цитокина, стимулишу синтезу састојака матрикса и експресију ткивних инхибитора металопротеиназа (ТИМП).
Модулаторни цитокини (ИЛ-4, 6, 10, 13) су моћни инхибитори деструктивних цитокина и стимулатори експресије ИЛ-1 рецептор антагониста (ИЛ-1Ра). Тромбоцитни фактор раста (плателет деривед гроwтх фацтор – ПДГФ) и фибробластни фактор раста (ФГФ) имају митогени ефекат на хондроците и предпоставља се њихова улога у репараторним процесима у остеоартротичној хрскавици. Многи од наведених фактора имају синергистички ефекат на анаболичке процесе.
Клонови пролиферисаних ћелија окружени новоствореним матриксом један су од знакова одговора хондроцита на дегенерацију хрскавице.
3. Фаза умањеног одговора хондроцита.
Фокална некроза хондроцита је чест налаз у остеоартротичној хрскавици. Вишак деградативних цитокина и недостатак фактора раста могу активирати гене апоптозе и довести до програмираног одумирања ћелија. Број апоптозних ћелија је неколико пута већи у остеоартротичној хрскавици него у здравом ткиву (54% према 10%).
Степен повећања синтезе протеогликана и колагена у разним фазама остеоартрозе изгледа директно пропорционалан тежини оштећења зглобне хрскавице.
Артритогени антигени настали деградацијом протеогликана и/или колагена представљају услов имунског препознавања и покретања имунолошке каскаде, почевши од моноцита/макрофага, као антиген презантујућих ћелија, па све до секреције аутоантитела са формирањем имунских комплекса и активацијом каскаде комплемента.
Макроскопске промене у остеоартритичној хрскавици
Анатомски - остеоартротична хрскавица постаје сува, рапава, са измењеним сјајем, уз промене у хистолошкој структури. Механички - хрскавица је мање еластична, јер је биолошки смањена њена способност да користи неопходне материје, тј. смањена је респирација хрскавице.
Као компликација код артроза се могу јавити инфаркти у хрскавици или у ткиву испод хрскавице, па тако могу бити створене "рупе" у хрскавици, често са делом хрскавице или хрскавице и кости, који је одвојен од своје подлоге и који се креће по зглобу уз стварање додатних тегоба. Током времена долази до фокалне фибрилације хрскавичаве површине и формирање коштаних проминенција (остеофита). Они настају због васкуларне инвазије калцификованог слоја хрскавице из коштане сржи након чега долази до осификације (окоштавања) захваћеног поља.
Промене у синовијској мембрани
Синовија, или синовијална мембрана, облаже унутрашњу површину капсуле зглоба. Богата је крвним и лимфним судовима и нервним завршецима, а доминантни колаген је тип ИИИ.
Функција синовијалне мембране је да омогућава покрете у зглобу, стварајући синовијалну течност која влажи и чини глатком површину хрскавице тако да она може својом еластичношћу да амортизује притисак који се преноси преко зглоба, чак до 350 кг/цм².
Синовијална течност је вискозна, безбојна до жућкасте боје, специфичне тежине 1010 до 1012, алкална је, тј. пХ вредност је 8,2 до 8,4. Улога јој је механичка (подмазује хрскавичне површине и омогућава лако покретање у зглобу) и нутритивна (својим састојцима омогућава исхрану зглобне хрскавице).
Синовијска течност не представља једноставан ултрафилтрат плазме, већ се у њој налазе и продукти секреције синовијских ћелија, од којих је за функцију најважнија хијалуронска киселина која представља основу око које долази до агрегације протеогликана. Такви агрегати су неопходни ради очувања структурног и функционалног интегритета зглобне хрскавице и одговорни су за постојање посебних вискозо-еластичних својстава синовијске течности. С обзиром да нема крвне судове и да је везивна плоча између кости и хрскавице практично непропусна, хрскавица се исхрањује упијањем (имбибицијом) хранљивих материја из зглобне течности. Зато је осетљива на различите метаболичке и ендокрине поремећаје.
Промене на синовији се могу јавити и у раној фази болести, могу прогресивно да напредују са повећањем хондропатије, а самим тим и бола. Инфламација је обично блага и недовољна да изазове повећање класичних лабораторијских параметара запаљења, али се може доказати синовијским маркерима који су показатељи синовијске активности: COMP, YKL-40, хијалуронска киселина и проколаген тип ИИИ.
Сцинтиграфски и ехосонографски налаз показује присуство запаљења у 51% до чак 79% остеоартротичних зглобова.
Деградација органских макромолекула и реактивна активација синовијске мембране имунолошким и неимунолошким путем последица су поремећене равнотеже у цитокинској мрежи. Проинфламацијски цитокини ИЛ-1 и ТНФα индукују и стимулишу запаљење. Они стимулишу своју властиту производњу аутокриним деловањем на ћелије које их секетују. Паракриним деловањем на металопротеиназе синовиоцита, фибробласта, хондроцита и остеоцита, на адхезивне молекуле посткапиларних венула васкуларног ендотела, као и на секреторне имунокомпетентне ћелије (Б лимфоцити и плазмоцити) активирају неколико основних механизама синовијалне деструкције. Активацијом мембранске фосфолипазе А2 у различитим ћелијама се покреће и циклооксигеназни и липооксигеназни пут метаболизма арахидонске киселине. Повећава се количина вазоактивних медијатора инфламације – простагландина, леукотријена, косеоничких радикала и азотног оксида.
У току запаљења активисане ћелије производе и цитокине ИЛ-4, ИЛ-10 и ТГФβ који донекле антагонизују ефекте проинфламацијских цитокина различитим механизмима као што су смањење броја целуларних рецептора, стимулација експресије ИЛ-1 Ра, стимулација синтезе компонената матрикса, индукција експресије компонената ТИМП итд.
Услед дуготрајне хиперактивности долази до хипертрофије и хиперплазије синовијске мембране. Бујање синовије доприноси даљем оштећењу хрскавице и субхондралне кости на принципу поремећене равнотеже између проинфламаторних и антиинфламаторних цитокина. Услед хроничне инфалмације и трауматских лезија (хронично крварење доказано у форми пигмента хемосидерина) са ожиљним зацељивањем умањене су све функције синовијалне мембране, па и функција исхране хрскавице, што води даљој прогресији дегенеративног процеса.
Промене у субхондралној кости
Макроскопске промене у остеоартротичној хрскавици у виду фибрилација, ерозија и пукотина доводе до стварања места на којима недостаје хрскавица . У огољеној кости постоји умножавање остеобласта и стварање нове кости. Испитивањем биохемијскох маркера субхондралне кости показано је повећање коштаног метаболизма скоком ензимске активности киселе и алкалне фосфатазе, као и повећањем нивоа остеокалцина у синовијалној течности оштећених зглобова. У зонама највећег оптерећења долази до фокалне некрозе изложене субхондралне кости. Као последица локалне ткивне некрозе настају цистичне промене. У позним стадијумима артрозе зглобне површине оштећеног зглоба се могу покрити регенератима хрскавице чиме је притисак у зглобу поново равномерније распоређен и цисте се често смањују или чак и ишчезну.
Услед ових промена на хрскавици и субхондралној кости стварају се остеофити. То су фиброзне, хрскавичне и коштане творевине које се обично развијају на периферији зглоба (маргинални остеофити), дуж припоја капсуле (капсуларни остеофити) или могу да штрче са дегенеративно измењених зглобних површина (централни остеофити). У површним зглобовима остеофити су палпабилни, могу бити осетљиви, а у свим зглобовима могу умањивати обим покрета и доприносити појави бола у покрету.
Обим остеоартритичног зглоба је битно измењен како због фокалног губитка хрскавице и субхондралне кости тако и због новостворене кости у форми остеофита механизмом енхондралне осификације. Овако измењен облик зглоба води даље, поремећају функције зглоба и даљем процесу дегенерације.
Клиничка слика остеоартритиса
Дијагностичке препоруке за постављање дијагнозе остеоартртритиса из 2009. године су: ризико фактори, клиничка дијагноза и радиографија.
Ризико фактори за остеоартритис колена су: женски пол, године, прекомерна телесна тежина, повреда зглоба, деформитети, прерана или неправилна употреба на послу и рекреацији, генетска предиспозиција (историјат у породици) и Хеберденови нодули на дисталним интерфалангеалним зглобовима (ДИП) шака. Препоруке за клиничку дијагнозу ОА су фокусиране на:
три симптома (бол при покретима, краткотрајна јутарња укоченост, и функционална ограничења) и три знака (крепитације, ограничени покрети и коштани израштаји). Нађено је да ова три симптома и знака могу прецизно да идентификују 99% болесника са ОА колена.
Бол у зглобу, као главни клинички симптом остеоартрозе, обично почиње са предње или унутрашње стране колена, много ређе са спољне или задње стране, а касније захвата цело колено. У почетку се јавља у току и после употребе зглоба (при ходу, нарочито по неравном терену, уз/низ степенице, након дуже активности), а попушта у току неупотребе зглоба и одмора, осим код присутне синовијалне инфламације код које је могуће присуство бола и у миру, током спавања. Интензитет и дужина трајања бола зависи пре свега од степена изражености патолошких промена.
При кретању се јављају крепитације (ситне и крупне), прескакања и шкрипа (тареж) у коленима. Ограничење покрета, нарочито савијања се јавља више година после почетка болести. У почетку је благо, а касније може бити изузетно озбиљно са последичним скраћењем околних мишића у виду флексионих контрактура, нарочито четвороглавог мишића (qуадрицепса). Ограничена је способност кретања, нарочито у каснијој фази када се развију и поремећаји у осовини колена. Коштани израштаји – остеофити се најчешће прво јављају на медијалним кондилима тибије и фемура (асиметрично сужење зглобне пукотине) и могу да доведу до деформација костију зглоба у виду валгус/варус (X или О) деформитета колена. Оток колена и стрварање веће количине течности у колену се јављају у каснијој фази и тада је присутан и бол ноћу и у мировању. Укочења колена (блокаде) су ретке и обично су последица других оштећења зглобне хрскавице или менискуса.
Главни клинички знаци артрозе су болна осетљивост појединих тачака на рубу зглоба или ентеза у близини зглоба, тврдо задебљање зглобних окрајака кости, а понекад и увећање масе меких ткива око зглоба, крепитације при покретима, излив у зглобној шупљини без или са повишеном температуром зглоба, ограничени и болни покрети и нестабилност зглоба.
Инервација зглобова потиче од огранака периферних нерава који пролазе у близини, али и од мишићних огранака који пробијају капсулу. Неки зглобови, уколико имају површине које су у непосредној близини коже (колено и скочни зглоб), добијају огранке и од кожних нерава, па се може закључити да инервација сваког зглоба потиче од више сензитивних коренова. Највећи број нервних влакана припада типу танких мијелинизованих (тип ИИ) и немијелинизованих влакана (тип ИВ) која преносе ноциоцептивне информације. Праг окидања ноциоцептивних завршетака у зглобу је прилично снижен за време запаљенских процеса. Примећено је да нервна влакна ИВ типа путем једноставног аксонског рефлекса на својим крајевима излучују супстанцију П и пептид сличан калцитонину, чије дејство доводи до одржавања стања запаљења. Утврђено је да ове супстанције делују на запаљенске ћелије – макрофаге, лимфоците, мастоците и тромбоците.
Између различитих ткива који придоносе извору бола, синовијално ткиво и субхондрална кост или оба, могу имати важну улогу. Синовитис је заједнички за болно остеоартротично колено, а већи волумен аспириране ефузије из болног колена, предвиђа прогресију артрозе, дефинисану сужавањем зглобног простора.
Методе визуализације зглоба
Метода визуализације зглоба могу бити различите: ултразвучним прегледом, употребом рендген зрака, нуклеарном магнетном резонанцом, компјутеризованом томографијом, артроскопијом и артрографијом.
1. Ултразвучни преглед зглоба
Ултразвучна техника прегледа зглобова (артросонографија) је препоручена као златни стандард у реуматологији, јер је много сензитивнија од клиничког прегледа, а даје сигурне и брзе податке. Преглед је неинвазиван и много приступачнији за коришћење код евалуације великог броја болесника од других имагинг модалитета.
Ултразвук је веома користан у дијагностиковању и праћењу зглобне ефузије и синовитиса, као и у истраживању хрскавице. Доказано је да је ултразвук непобитан инструмент за процену синовијалне болести, са резултатима који су компарабилни и са MRI и са артроскопијом.
Артросонографија је почела лагано да улази у клиничку праксу реуматолога давних седамдесетих година прошлог века. На почетку се само користила за диференцијалну дијагнозу Бекерове цисте, а касније и за визеализацију површине хрскавице која недостаје ирегуларно и несиметрично.
Артросонографија се данас користи успешно и за дијагностикивање трауматских лезија медијалног колатералног лигамента, постериорног и антериорног укрштеног лигамента, као и код пателарне нестабилности.
Пре артропластике колена је веома корисно и значајно одређивање позиције поплитеалне артерије, што фаворизује артросонографију као методу која може прецизно да прикаже све пери и интраартикуларне абнормалности.
У раној остеоартрози артросонографија јасно приказује синовитис.
Препоручује се за детекцију и локацију зглобних ефузија и синовитиса, теносиновитиса и ентезитиса, као и за диференцијацију кристалног синовитиса од остеоартритиса. Артросонографија може да се користи за детекцију мекоткивних абнормалности које се не могу открити коришћењем рендген зрака.
Једна од предности ултразвучног прегледа је визуализација при покретима.
ЕУЛАР репорт, парт 1 из 2005. год. даје препоруку за артросонографска мерења и технику рада. Ултразвучно се дефинише синовијална дебљина и начин појављивања, као и величина ефузије и у закључку препоручује артросонографија као метода избора за препознавање и дефинисање синовијалне инфламације.
Данас се користи и поwер Допплер сонографија за детекцију васкуларизације у синовијалном ткиву, као и за контролу редукције синовијалне перфузије након интраартикуларне кортикостероидне ињекције.
Артросонографија треба да постане рутинска и фундаментална дијагностичка метода у раду реуматолога, која би помогла како у дијагностици, тако и у терапији, асистирајући при апликацији интраартикуларних ињекција.
Квалитет ултразвучног прегледа увек зависи од техничке опреме и од индивидуалних ткивних карактеристика болесника, као и од искуства лекара. Стандардизација техника и професионално знање значе и квалитетан преглед. Доступност и ниска цена, неинвазивност, брз и прецизан приказ како нормалних, тако и патолошких мекоткивних структура, као и могућност честих понављања прегледа су предности артросонографије које је издвајају од других метода визуализације.
2. Радиолошке методе
Радиолошке методе, које уз клиничка обележја, чине, још увек, у многим ординацјама основу за постављање дијагнозе недовољно су сензитивни да прикажу прогресију болести. На основу радиографског налаза колена остеоартроза може бити степенована према Каллгрен-Лаwренце-овом скору од 1-4:
степен 0: нема знака артрозе
степен 1: постојање кратких остеофита
степен 2: постојање дужих остеофита, непромењен зглобни простор
степен 3: постојање дужих остеофита, сужен и измењен зглобни простор
степен 4: постојање дужих остеофита, несиметричен, знатно сужен зглобни простор са склерозом субхондралне кости
Радиографија дозвољава мерење промена зглобног простора у ширини, али не дозвољава детекцију раних структуралних промена, нити је то прикладан начин праћења прогресије артрозе у свакодневној пракси.
Несклад између радиографског налаза у остеоартрози и догађаја у болном колену у општој популацији су одавно препозната и добро документована.
Радиографски остеоартроза се може показати и код асимтоматских чланова опште популације, насупрот искуственом болном зглобу удруженом са нестабилношћу код класичних модела болести.
Упркос нескладу, болесници са тешком радиолошком болешћу имају ипак већу преваленцу бола од оних са мање жестоком радиолошком болешћу. Ово сугерише да постоји удруженост између структуралних маркера болести и обољевања.
Промена ширине зглобног простора се споро одвија, па је за њену процену употребом x зрака потребно годину или две, за које време зглобно оштећење знатно прогредира. Када је радиолошка дијагноза постављена већ је настала значајна зглобна деструкција.
Конвенционална радиографија и компјутеризована томографија су методе без могућности директне визуализације зглобне хрскавице, сужење зглобног простора је само индиректан знак зглобне деструкције, нема евалуације раних промена на хрскавици.
Много објективнији приказ инфламаторних догађања у артрози могу бити прибављене помоћу техника као што су нуклеарна магнетна резонанца, артроскопија или преглед ултразвуком (артросонографија).
3. Нуклеарна магнетна резонанца
Нуклеарна магнетна резонанца (Магнетиц ресонанце имагинг - MRI) обезбеђује директне информације о променама у различитим ткивима зглаба, стога је данас прикаладна за остеоартрозу. Захваљујући свом супериорном мекоткивном контрасту идеална је техника за приказивање нормалне артикуларне хрскавице и њених лезија, одлично презентујући фисуре, дефекте који захватају читаву дебљину хрскавице, као и сигналне промене на преосталој хрскавици.
Нуклеарна магнетна резонанца је неоспорна метода за детекцију синовитиса у артрози, али је њена употреба лимитирана високом ценим прегледа.
4. Артроскопија и артрографија
Метода директне визуализације зглобне хрскавице је артрографија и артроскопија, које се ређе користе у клиничкој пракси због своје инвазивности и ограничених индикација.
Лабораторијски налази
Код остеоартрита никада не постоје позитивни параметри инфламације, као што је убрзање седиментације еритроцита и повећане вредности ЦРП-а, али је могуће степен деструктивних и инфламаторних промена пратити концентрацијом биомаркера метаболичке активности хрскавичног, синовијалног и коштаног ткива у крви и урину.
Биомаркери
Биомаркери (биохемијски маркери) су молекули или фрагменти матрикса везивног ткива који се отпуштају у биолошке флуиде (крв, урин, синовијална течност) за време процеса ткивног метаболизма и могу се мерити иммуноассаy методом.
Данас се развијају потенцијално специфични биохемијски маркери који рефлектују квантитативне и динамичке промене у ремоделовању зглобног ткива, како репарирајуће, тако и дегенеративне. Између различитих потенцијално клиничких користи биомаркера, њихова способност да предвиде прогресију болести у остеоартрози је значајна, јер је клиничко и радиолошко предвиђање сиромашно и лимитирано у савременим доступним истраживањима.
Метаболичке промене у зглобном ткиву код артроза узрокују промене и у синтези и у деградацији молекула матрикса који се отпуштају као фрагменти у зглобну течност, крв и урин где могу бити детектовани. Биомаркери могу бити комплементарни са имагинг техникама у праћењу прогресије болести.
Препоручује се мерење и истовремено праћење неколико маркера хрскавице, кости и синовијалног метаболизма, јер удруженост маркера рефлектује метаболизам сва три ткива дајући бољу слику патофизиолошких промена у остеоартрози.
1. Биомаркери метаболичке активности хрскавичног ткива
Колаген тип ИИ и неколагени протеини представљају биомаркере метаболизма хрскавичног ткива.
Биомаркери хрскавичног метаболизма се деле на показатеље хрскавичног стварања и показатеље хрскавичне разградње.
Биомаркери хрскавичног стварања (синтезе) су производи хондробласта и настају током синтезе:
1. хрскавичног колагена - фрагменти проколагена тип ИИ (карбокси терминални пропептид типа ИИ проколагена и амино терминални пропептид типа ИИ проколагена - ПИИЦП и ПИИНП) и
2. матрикса хрскавичног ткива – ЦС епитопи агрекана (846, 3-Б-3, 7-Д-4).
У маркере хрскавичне разградње убрајају се продукти деградације колагена тип ИИ, и то:
- helix ИИ
- Ц и Н терминални аминокиселински делови телопептидне структуре (ЦТX, НТX),
- њихове попречне везе пиридинолин (PYD) и деоксипиридинолин (ДПД)
- колаген тип XИ, и колаген тип ИX.
Неколагени протеини који приказују хрскавичну разградњу су:
- фрагменти агрекана који садрже изомеризиране резидуе,
-фрагменти протеинске овојнице агрекана (неоепитопи у Г1-Г2 интерглобуларном домену), КС епитопи (5-Д-4, АН9П1).
Тип ИИ колаген
У основи оштећења хрскавице је деградација колагена тип ИИ, најзначајније компоненте хрскавичног ткива.
Тип ИИ колаген је протеин који има структуру високо хомологну колагену тип И (има троструку хеликоидну сруктуру са кратким телопептидима на оба краја, такозваним Н и Ц телопептидама) и као и он синтетише се у проформи.
Настаје из проколагена тип ИИ који је 50% дужи молекул од коначног протеина. Његови фрагменти, терминални амино и карбокси пептиди, проколаген тип ИИ Ц–терминални пропептид (РИИЦП) и проколаген тип ИИ Н–терминални пропептид (ПИИНП) су маркери изградње хрскавице. Фрагменти колагена тип ИИ, Ц и Н терминални аминокиселински делови телопептидне структуре (ЦТX, НТX), helix-ИИ, као и пиридинолин (PYD) и деоксипиридинолин (ДПД) су маркери разградње хрскавице. Хелиx-ИИ је деградациони фрагмент троструког хеликса, као што је CTX-II деградациони фрагмент Ц телопептида.
При деградацији екстрацелуларног матрикса хрскавице фрагменти колагена тип ИИ се могу наћи у серуму и урину, а њихове измерене концентрације могу бити показатељи катаболичних промена у хрскавици. Деградација тип ИИ колагена повлачи за собом различите ензимске процесе укључујући примарно колагеназе, које пријањају и секу троструки хеликсни регион тип ИИ на појединачном месту између 778 и 776, стварајући два фрагмента.
Од недавно можемо користити иммуноесеј за детекцију деградационих фрагмената типа ИИ колагена - Ц телопептид фрагмент (CTX-II) или типа ИИ колаген хеликоидног пептида (Хелиx-ИИ). Користе се антитела која препознају било који од два нео-епитопа настала под дејством колагеназа у троструком helix подручју. Повећени уринарни нивои CTX-II и Хелиx-ИИ објављени су код пацијената са коленом остеоартрозом и активним реуматоидним артритисом (РА).
Зна се да повећени нивои уринарног CTX-II и хијалуронске киселине предвиђају радиолошку прогресију у остеоартритису кука, као и да пацијенти са раним РА након тромесечне базичне терапије имају смањење уринарног CTX-II. Једнократно мерење хијалуронске киселине у серуму или промене у урину за кратко време у нивоу CTX-II могу идентификовати болеснике са високим ризиком за прогресију стеоартритиса. Такође је доказано да CTX-II, глуцосyл-галацтосyл пyридинолине (Глц-Гал-PYD), и тип ИИИ колаген Н-терминални пропептид (ПИИИНП) могу бити корисни маркери јачине болести у болесника са остеоартрозом, јер њихови нивои сигнификантно корелирају са губитком хрскавице. Истарживања су утврдила да су ниски серум нивои ПИИНП или високи уринарни CTX-II удружени са брзом зглобном деструкцијом током једногодишњег периода, упоређујући са радиографијом и/или артроскопијом зглоба
2. Биомаркери метаболичке активности синовијалног ткива
Биомаркери метаболичке активности синовијалног ткива су колаген тип ИИИ и неколагени протеини.
Маркери изградње су фрагменти проколагена тип ИИИ, проколаген тип ИИИ Н–терминални пропептид (ПИИИНП) и проколаген тип ИИИ Ц–терминални пропептид (ПИИИЦП).
Маркери разградње су фрагменти колагена тип ИИИ, Н- и Ц-телопептиди колагена ИИИ, пиридинолин (PYD) и глуцосyл-галацтосyл-пyридинолин - гликолизирани, аналог PYD (Глц-Гал-PYD).
Неколагени протеински маркер синовитиса је хијалуронат (хијалуроноска коселина), високомолекуларни гликозоаминогликан. У комплексу са осталим протеинима хијалуронат обезбеђује вискозност синовијалној течности, штити хрскавицу од губитка протеогликана и спречава миграцију запаљенских ћелија у зглобни простор.
Препоручено је неколико маркера за процену синовитиса у остеоартритису и реуматоидном артритису (РА). Они, који укључују серум Ц реактивни протеин (ЦРП), хyјалуронску киселину (ХА) и тип ИИИ колаген Н-терминални пропептиде (ПИИИНП) нису изразито специфични за синовијално ткиво, широко су распросрањени и њихови нивои расту и у другим околностима, укључујући склеродерму. Показано је да је глуцосyл-галацтосyл пyридинолине (Глц-Гал-PYD) попречна веза колагених молекула презентована у хуманом синовијалном ткиву одакле се отпушта за време дестукције ин витро. Није нађена у коштаном, хрскавичном и другим меким ткивима. Прелиминарни подаци ин виво индикују повећање нивоа уринарног Глц-Гал-PYD у пацијената са РА, али не и у пацијената са Пагет’ овом болешћу, која корелише са ширењем коштаних ерозија процењено коришћењем рендген зрака.
Уринарна екскреција Глц-Гал-PYD је повећена код остеоартрозе колена и кука. Добијени нивои показују јачу корелацију са симптомима остеоартритиса него маркери коштаног и хрскавичавог ткива.
3. Биомаркери метаболичке активности хрскавице и синовијалног ткива
Биомаркери метаболичке активности хрскавице и синовијалног ткива су:
- Олигомерни протеин матрикса хрскавице - COMP (Цартилаге Олигомериц Матриx Протеин),
- хумани гликопротеин хрскавице (YKL-40),
- матриксне металопротеиназе (ММП): колагеназе, стромелизини, желатиназе, мембрански тип металопротеиназа и ткивни инхибитор металопротеиназа (ТИМП).
Олигомерни протеин матрикса хрскавице - COMP (Цартилаге Олигомериц Матриx Протеин)
Олигомерни протеин матрикса хрскавице - COMP (Цартилаге Олигомериц Матриx Протеин) је неколагени протеин матрикса артикуларне хрскавице. Молекул је пентамер са молекулском масом од 435 кДа који садржи пет идентичних дисулфидно везаних подјединица. Синтетишу га хондроцити и синовијалне ћелије после активације проинфламаторним цитокинима. COMP је у веома малим количинама детектован и у тетивама, менискусима, лигаментима и синовијалној мембрани, али не може бити детектован у другим органима који су богати хрскавицом, као што су плућа и бронхије.
Овај протеин улази у састав колагена тип ИИ, стимулише и регулише фибрилогенезу и стабилизује колагену мрежу у хрскавичавом ткиву. Користан је као маркер ране деструкције хрскавице, јер се први ослобађа при кидању колагене мреже што резултира детериоризацијом хрскавице.
Процес афекције зглобне хрскавице може да се прати мерењем матрикс протеина или њихових фрагмената који се отпуштају у циркулацију. Биомаркери такође репрезентују потенцијалан алат за мониторинг ефеката у третману ткива. На пример, терапеутска интервенција има за циљ да смањи зглобно оштећење, нпр. блокада ТНФ алфа у болесника са РА нормализује серум COMP нивое. У другим студијама, серум COMP се користи као прогностички индикатор и маркер за будуће зглобно оштећење, као што је препоручено за остеоартрозу и РА.
Повећање серумског и уринарног нивоа COMP су описана у пацијената са остеоартритисом и могу да буду прогностички маркер прогресије болести. Користећи валидни MRI скор, сигнификантна корелација је нађена између скора оштећења на MRI и два биохемијска маркера, COMP и CTX-II.
Патогенеза остеоартритиса не укључује само хрскавицу, већ и кост и синовију. Повишене вредности COMP и хијалуронске киселине могу сугерисати да синовијална инфламација игра централну улогу у патогенези остеоартритиса. Кључна улога инфламације у остеоартриртису је подржана хистолошким налазом инфламације, повишеним нивоом биомаркера везаним за синовију и високим нивоом про-инфламаторних цитокина у остеоартротичним хондроцитима.
Доказано је да су нивои серумског COMP, ПИИИНП и ХА виши код болесника са остеоартритисом и да указују на повећани синовијални и хрскавични метаболизам код болесника са реуматоидним артритисом, остеоартритисом и код појединих болесника са псоријазним артритисом.
Хумани гликопротеин хрскавице (YKL-40)
Хумани гликопротеин хрскавице (YKL-40), познат као Нуман цартилаге глyцопротеин 39 (ХЦ гп-39 или ГП-39) је гликопротеин са молекулском масом од 38-40 кДа. Има стуктуру хомологу молекулу хитина, који чини егзоскелет неких шкољки, ракова и инсеката. Значајна му је улога у ремоделовању ткива, укључујући ту и зглобну хрскавицу.
YKL-40 синтетишу и секретују хондроцити и синовијалне ћелије, али исто тако и активирани макрофаги, фиброцити јетре и ћелије карцинома дебелог црева, дојке, плућа, јајника и простате, као и ћелије остеосаркома (МГ-63). Биолошка функција YKL-40 у малигним туморима је непозната, али је доказано да овај глокопротеин стимулише раст ћелија везивног ткива и хемотаксу.
Код особа са здравом хрскавицом ниво YKL-40 је низак, док у условима инфламације или ремоделовања екстрацелуларног матрикса постоји значајан пораст нивоа овог гликопротеина у серуму. Због овога YKL-40 може бити маркер метаболизма хрскавичавог и синовијалног ткова.
Према литературним подацима одређивање нивоа YKL-40 се користи у истраживањима раног реуматоидног артрита и узнапредовалог остеоартритиса, као и артритиса џиновских ћелија, фиброзе јетре, карцинома дебелог црева, дојке, плућа, јајника и простате.
Неколико студија је показало да серум нивои YKL-40 сигнификантно расту (1,5-3 пута) и код болесника са РА и са остеоартритисом и корелишу са нивоима у синовијалној течности. Ипак, нивои YKL-40 су 10-15 пута већи у синовијалној течности него у серуму, што сугерише да повећани серум нивои потичу из оштећених зглобова.
Ниво YKL-40 је повећан код инфламаторних артритиса, а највиши ниво је нађен код РА. Након терапије базичним лековима у РА дошло је до сигнификантног пада нивоа YKL-40 код болесника.
Нивои овог биомаркера корелирају са маркерима системске инфламације, али су много специфичнији за болести зглобова и могу рефлектовати хрскавично и синовијално оштећење. Код болесника у касном стадијуму остеоартритиса колена постоји повишен ниво YKL-40 у серуму, као и код болесника са јаком синовијалном инфламацијом, што може значити да је YKL-40 локални прогностички маркер за зглобну деструкцију.
4. Биомаркери метаболизма коштаног ткива
Колаген тип И и неколагени протеини представљају биомаркере метаболизма коштаног ткива.
Маркери костног метаболизма се деле на показатеље костног стварања и показатеље костне разградње.
Маркери костног стварања или синтезе су производи остеобласта и настају током синтезе:
1. костног колагена - фрагменти проколагена тип И (карбокси терминални пропептид типа И проколагена и амино терминални пропептид типа И проколагена - ПИЦП и ПИНП) и
2. матрикса кости – остеокалцин (неколагени протеин) и специфична костна алкална фосфатаза (ензим остеобласта).
У маркере костне разградње убрајају се продукти деградације колагена тип И, и то:
- Ц и Н терминални аминокиселински делови телопептидне структуре (ЦТX, НТX)
- њихове попречне везе пиридинолин (PYD) и деоксипиридинолин (ДПД).
Неколагени протеини који приказују коштану разградњу су:
- тартарат резистентна кисела фосфатаза (ТРАП),
- коштани сијалопротеин (БСП),
- хидроксипролин (главна амино киселина колагена)
- калцијум (Ца)
Колаген тип И
Колаген тип И је најзаступњенији од свих ткивних протеина и чини 90% укупног колагена у организму. Заједно са неколагеним протеинима колаген тип И је биомаркер метаболизма коштаног ткива. У маркере коштане разградње убрајају се продукти деградације колагена тип И, и то Ц и Н терминални аминокиселински делови телопептидне структуре, њихове попречне везе пиридинолин (PYD) и деоксипиридинолин (ДПД). Маркери коштане синтезе су карбокси терминални пропептид тип И проколагена и амино терминални пропептид тип И проколагена (ПИЦП и ПИНП).
Ц-терминални телопептид типа И колагена – ЦТX-И
Доказано је да постоје значајно веће вредности параметара коштаног и хрскавичавог метаболизма, ЦТX-И и CTX-II, код болесника са ерозивном артрозом шака и рапидно деструктивним ОА.
Доказано је да се трогодишња радиолошка прогресија остеоартритиса колена може предвидети једногодишњим повећањем нивоа остеокалцина у синовијалној течности оштећених зглобова или смањењем нивоа хијалуронске киселине у серуму, као и повећањем нивоа PYD и ДПД, који се налазе како у коштаном, тако и у синовијалном и хрскавичавом ткиву.
Терапија остеоартритиса
Терапија остеоартритиса се заснива на смањењу болова и одржавању покретљивости зглобова. Уколико постоји дегенеративна болест кичменог стуба (дискартроза, спондилоза) или носећих зглобова (кук, колено, скочни зглоб) неопходна је корекција лошег држања тела, смањење телесне тежине и умерена физичка активност ради јачања мускулатуре како би се смањило оптерећење на сам зглоб.
Обавезно треба укључити у терапију и одговарајући облик физикалне терапије у консултацији са лекаром.
У случају појаве бола и отока ординирају се лекови из групе нестероидних антиинфламаторних лекова, који се пију у дози коју ординира лекар.
Лекови из групе хондропротектора су супстанце које доприносе обнављању, очувању функције, као и одржавању квалитета здравља зглобне хрскавице и околних структура. То су препарати који у већој дози садрже глукозамин-сулфат и хондроитин-сулфат који су нормални састојци здраве хрскавице. Многи од ових препарата садрже и хијалуронску киселину, колаген тип 1 и метилсулфонилметан. Узимају се у облику таблета не краће од три месеца.
Интраартикуларна терапија
Код већих отока зглоба потребно је аспирирати (пунктирати) течност и интраартикуларно дати неки од препарата дугоделујућих кортикостероида. Терапијски позитиван ефекат је веома брз на заустављање инфламације, али не и толико дуготрајан. Апликације се могу понављати, али не више од три пута годишње.
Интраартикуларно се апликује и хијалуронска киселина, која је важна компонента здраве синовијалне течности. Мрежа ланаца хијалуронске киселине представља идеалан ћелијски матрикс. Примењује се у различитим дозама, нпр. једнократно у дози од 60мг, или једанпут недељно 3 седмице у дози од 40мг, или једанпут недељно 5 седмица у дози од 20мг.
Аутологна плазма обогаћена тромбоцитима (А-PRP) је унутрашњи резервоар фактора раста из сопствене крви пацијента. Након интраартикуларног давања долази до антиинфламаторног деловања и активације сигналних ћелија који покрећу каскадну реакцију. Позитивно делује на ћелијску миграцију и диференцијацију.
Комбинација хијалуронске киселине са биолошким и антиинфламаторним деловањем крвне плазме богате тромбоцитима је препарат Cellular matrix (А PRP - ХА). У овом леку ова два препарата синергистички делују и на тај начин доводе до враћања хомеостазе у зглоб, а заштитом хрскавице пацијента ослобађају бола. Књучна је улога у синтези новог матрикса за ткивну регенерацију. Након вађења 4мл крви, посебним поступком се добија аутологна плазма обогаћена тромбоцитима која се затвореном систему меша са 40мг хијалуронске киселине. Спремљен препарат се апликује пацијенту у зглоб и моментално се ствара ћелијска мрежа хијалуронске киселине у којој су дисперговани тромбоцити. У односу на А-PRP, овај лек има значајно већу вискозност, па тако и већи ефекат на повећање покретљивоти и смањење бола.
Данас се у терапији дегенеративних болести, као и повреда тетива, лигамената и мишића користи Orthokin терапијски метод. То је јединствен начин лечења болова у зглобовима који с заснива на примени аутологног (сопственог) серума обогаћеног антизапаљенским протеинима и факторима раста који се апликује у оболело или оштећено ткиво.
Овај начин лечења не користи ништа друго осим властитих ендогених протеина болесника и фактора залечења. Противупални и регенеративни резултати су дуго делујући услед блокирања везивања фактора упале (проинфламаторног цитокина - интерлеукина 1) за ћелије чиме се смањује оштећење хрскавице и других ледираних ткива. Фактори раста подстичу опоравак ткива, епителизацију, спонтано затварање ране, стварање везивног ткива и активацију фибробласта на месту повреде.
Процес припреме лека је специфичан. На почетку процеса Orthokin терапије, узима се крв пацијента ујутру и обрађује се под посебним условима, без додатака било каквих хемијских супстанци. Процес инкубације, који траје 7-9х на 37℃, подстиче ћелије из крви пацијента да производе факторе за које се зна да блокираја упалу (антагонист интерлеукин 1 рецептора) и факторе раста у великој концентрацији. После процеса инкубације концентрација ових фактора се повећа до 140 пута. Центрифугирањем крви издваја се серум од свих уобличених крвних елемената и фибриногена. Тако обрађен серум обогаћен блокаторима упале и факторима залечења враћа се периодично, на 3-7 дана, у облику ињекција, које се дају болеснику под контролом ултразвука у болни предео пацијента.
Савремена регенеративна ортопедија примењује аутологну трансплантацију тј. трансфер матичних ћелија у лечењу дефеката зглобне хрскавице. Користе се адултне-зреле (делом диферентоване ћелије) матичне ћелије узете од самог пацијента из циркулишуће крви, коштане сржи и масног ткива, аутоматизованим затвореним, стерилним процедурама, након чега су одмах спремне за апликацију на оштећено место.